【室間隔缺損的分子遺傳學研究進展】分子遺傳學

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  文章編號:1009-5519(2008)10-1509-02 中圖分類號:R363 文獻標識碼:A      先天性心臟病(congenital heart defects, CHDs)是新生兒先天缺陷中最常見的疾病之一,在存活的新生兒中發病率為1%,孕期自發流產率為5%~10%[1,2]。室間隔缺損(ventricular septal defect,VSD)是最常見的一種心臟畸形,大約占CHDs的33%[3]。隨著心臟發育生物學水平的不斷提高,目前認為,原發成形素的任何一點的破壞都將導致VSD。VSD的分子遺傳學基礎可以分為染色體異常和基因改變兩類。因此,從分子水平上研究控制心臟發育的相關染色體及基因改變,對于探討VSD的發病機制具有重要意義,以便為今后產前診斷和遺傳咨詢提供更可靠的依據,現對VSD的分子遺傳學研究進展綜述如下。
  
  1 染色體異常
  
  染色體異常或染色體畸變是指染色體的結構或數目發生了異常的變化,包括缺失、重復、易位和倒位4種類型。在21三體(Down綜合征)、13三體、15三體、18三體(Eward綜合征)、22q11缺失(DiGeorge 綜合征)和45X缺失(Turner綜合征)等一些染色體異常疾病中,VSD經常發生[4]。由于大約5%~8%的CHDs患兒存在染色體異常疾病,親代染色體異常在子代VSD發病中具有十分重要的影響。值得注意的是,杜玉榮等[5]的研究結果表明,VSD與22q11 微缺失有關,國外也有類似報道[6]。但22q11微缺失是否與單純CHDs的發生有關還需要進一步的研究證實。
  
  2 基因改變
  
  同大多數CHDs一樣,VSD是一種多基因病,其發病機制仍然沒有完全闡明。基因的缺失、重復和突變均可引起基因的改變。隨著分子生物學的飛速發展,可能與VSD發病有關的基因逐漸被人們所認識。
  2.1 TBX5基因:TBX5 基因屬于T-box轉錄因子基因家族,定位于12q24.1,其cDNA全長2 441bp,有8個外顯子,編碼1個513個氨基酸的轉錄因子。TBX5轉錄因子在心臟、上肢芽和眼中表達。TBX5基因突變會使TBX5轉錄因子表達異常或表達缺陷,這都將引起心臟發育不良和上肢畸形。對Holt-Oram綜合征家系的研究有力闡明了TBX5突變引起房間隔缺損(atrial septal defect,ASD)和VSD的機制[7,8]。
  2.2 GATA4基因:GATA4基因屬于GATA家族,定位于染色體8p23.1,其cDNA全長1 856 bp,有9個外顯子,編碼1個438個氨基酸的轉錄因子,分子質量45 ku。GATA4基因是心臟前體細胞分化的最早期標志之一。有研究發現多種鋅指蛋白在VSD患兒中有不同水平地表達,而GATA4作為一種鋅指蛋白,在VSD患兒中表達水平下降[9]。
  2.3 NKX2.5基因:NKX2.5基因屬于NK型同源核基因家族NKX2型的成員之一,定位于5q35,其cDNA全長1 585 bp,有2個外顯子,編碼1個324個氨基酸的轉錄因子,分子質量35 Ku。在兩個外顯子之間有約1.5 Kb的內含子,在其上游約9 Kb處有一含有GATA4的高親和位點的心臟增強子,對心肌細胞的分化、整個心管的形成與環化起到重要作用。有研究[10]表明NKX2.5突變是ASD發生的一種少見的致病原因,但除此之外,NKX2.5突變與VSD發生有關也得到了普遍認同。
  有研究認為TBX5、GATA4和NKX2.5之間存在相互作用,它們的轉錄激活引發了VSD的形成[11]。H. Chen等[12]也進一步證實了上述幾個主要的心臟轉錄因子、BMP10與細胞周期調節蛋白之間的相互作用是影響孕中期心臟發育轉變的重要途徑。這也為我們更深入地理解VSD的發病機制提供了依據。Hao Zhang等[10]也發現了一些在VSD發展過程中發揮了重要作用的基因,這些基因涉及了能量代謝、細胞周期和分化、細胞骨架和細胞粘附、LIM蛋白和鋅指蛋白等過程和物質,它們的表達水平在VSD患兒中與正常人相比有很大的差異。
  
  3 再顯風險率
  
  目前,雖然還沒有VSD相關的染色體異常和基因改變的直接的分子遺傳學檢測,但是可以通過對生育人群的調查來評估它的再顯風險率。
  
  4 展望
  
  在最近的幾年中,隨著分子生物學和醫學遺傳學的不斷發展,不管是單純的VSD,還是作為某種綜合征的一部分,關于VSD致病基因的確認和特性研究都取得了一些有意義的進展。基因突變導致其所編碼蛋白的功能異常,影響特異信號轉導途徑或轉錄方式,從而產生異常的表型,這一觀點越來越受到重視和推崇。一個重要的例子就是Noonan綜合征,它與RAS/MAPK信號級聯反應異常有關[13]。由于心臟發育從整體上來看比較復雜,從而產生了許多的候選基因,高通量的基因測序技術使我們能夠發現更多的致病基因和已知基因的功能,從分子和基因水平闡明VSD或其它CHDs的致病機制。我們可以更加準確地完成對再顯風險率的預測,進一步提高早期診斷水平,為基因診斷和治療提供理論基礎。
  
  參考文獻:
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  [12] Chen H,Shi S,Acosta L,et al.BMP10 is essential for maintaining cardiac growth during murine cardiogenesis[J].Development,2004,131:2219.
  [13] Gelb BD,Tartaglia M. Noonan syndrome and related disorders:Dysre-gulated RAS-mitogen activated protein kinase signal transduction[J].Hum Mol Genet,2006,15(2):R220.
  收稿日期:2008-01-28

本文來源:http://www.oxoaao.tw/2019/qitagongzuozongjie_0302/1610.html

室間隔 缺損 遺傳學 研究進展
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