Alport綜合征基因學發病機制研究進展|帕金森綜合征能活多久

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  文章編號:1009-5519(2008)10-1503-02 中圖分類號:R5 文獻標識碼:A      Alport綜合征(Alport syndrome,AS),又稱為遺傳性腎炎、家族性腎炎、遺傳性進行性腎炎,是一種主要表現為血尿、腎功能進行性減退、神經性耳聾和眼部異常的遺傳性腎小球基底膜( glomerular basement membrane,GBM) 疾病[1]。自1927年Alpor報道了一個伴神經性耳聾的家系后,該病逐漸受到重視。Alport綜合征并非罕見,尤其近10年來隨著腎病基因診斷技術的提高及對該病的重視,臨床報道逐漸增多,該病的基因研究進展迅速,本文對Alport綜合征基因學發病機制研究進展作一綜述。
  
  1 AS的分類
  
  按照AS的遺傳方式,可以分為伴X染色體顯性遺傳、常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳3種。Mazzucco等[2]對97個家庭108例AS患者進行了基因學及超微結構的研究,其中64個家庭(75例)是X連鎖遺傳,7個為常染色體隱性遺傳,2個常染色體顯性遺傳,5個無法解釋,19個是散發的。X連鎖患者約占總AS人數的85%。
  
  2 關于伴X染色體顯性遺傳的AS
  
  伴X染色體顯性遺傳的AS病變基因位于X染色體長臂中部Xq21-q22,其基因突變為編碼Ⅳ型膠原α5鏈的COL4A5基因[3] 。COL4A5基因共有51個外顯子,大小為140kb,目前發現的該病中COL4A5基因的突變已達300多種。Hertz等[4]對42個該病患者進行了分子生物學的研究,共發現36個突變,包括16個錯義突變、7個移碼突變、3個框架缺失、4個無義突變、6個接合位點突變。Pan等[5]通過對20個中國的伴X染色體顯性遺傳的AS患者COL4A5基因的51個外顯子分析發現了5種新的突變形式,它們分別是1位外顯子的無義突變,31和43位外顯子的2個錯義突變,還有2條1和25位的內含子突變,該突變剛好位于它們各自外顯子的3′末端。Arrondel等[6]發現波利尼西亞的AS患者均有一個基礎突變,該突變以COL4A5的35位外顯子的一系列復制為特征, 導致α5鏈的長度增加約65%,這種α5鏈仍然能夠參與膠原的合成。該病病情往往女輕男重。Topaloglu等[7]報道了一些病情嚴重的男性和病情輕重不一的女性,研究共發現1616個G至A的替換突變,導致472位上編碼精氨酸的密碼子突變為編碼氨基乙酸的密碼子。歐洲聯合會AS協作組針對不同家系不同患者進展至終末期腎病(ESRD)的進程不一這一現象進行了研究,目的是評價該病不同家系間疾病的遺傳異質性,研究基因型的不同與ESRD進展的關系。研究發現正是基因型的不同導致了家族間表現不一,而且,某些基因型的不同與男性發生ESRD的高危有關。Nakanishi等[8]報道在伴X染色體顯性遺傳的AS患者中,男性患者通常發展為ESRD,而女性患者可表現為無癥狀性血尿,也可表現為ESRD,女性患者的表現各異可能是由不同的X染色體靜止形式有關。他們對來自17個家庭的25名伴X染色體顯性遺傳的AS女性進行了檢測,結果表明有許多種α5鏈的表達,可能是由不同的靜止X 染色體形式引起。從而認為這是女性伴X染色體顯性遺傳的AS患者病情嚴重程度不一的原因。但也有人認為伴X染色體顯性遺傳的AS男性與女性基底膜的Ⅳ型膠原組成不同而導致男女性別臨床表現的不同,男性α5鏈染色陰性,由于α5鏈的結構異常,不能形成正常的α3、α4、α5三螺旋結構并易于降解,故α3、α4鏈在基底膜中的染色也是陰性的,而伴X染色體顯性遺傳的AS女性基底膜染色是間斷陽性的。AS患者在基因上有同樣的突變,而其臨床表現卻大不相同,說明其他基因或環境也影響著疾病的發生發展。
  
  3 關于常染色體遺傳的AS
  
  常染色體顯性或隱性AS通常是由COL4A3、COL4A4基因的改變而致, 常染色體隱性AS(ARAS)以COL4A3基因突變居多。這些基因定位于2q35-q37,編碼構成Ⅳ型膠原的α3及α4鏈[9,10],ARAS目前發現的突變位點達100余個,這些突變均為小的突變,包括甘氨酸取代、缺失突變、插入突變、錯義突變、無義突變、剪接位點突變、移碼突變等。常染色體顯性AS(ADAS)的突變包括甘氨酸取代突變、錯義突變、剪接位點突變等。Longo[10]等描述了7個COL4A3的突變,一些復合異質接合體的突變與健康異質接合體親屬的微量血尿有關,異質接合體的突變可能是顯性的,因為即使通過測序也沒有在第二個等位基因上發現突變。COL4A5基因的改變不僅出現在伴X染色體顯性遺傳的AS中,Mazzucco等[2]發現在常染色體遺傳的AS也存在,在超微結構中可有較為嚴重的突變,突變與超微結構之間無嚴格的聯系。作者在一個無明顯癥狀的患者中發現了一個重要的重排序列,而且在一個家庭中發現了不同的發病模式。即使存在一個基因突變,超微結構特征與α5鏈基因的表達產物也沒有嚴格的聯系。
  
  4 AS的基因治療前景
  
  AS為基因病變,其治療到目前為止仍是困擾臨床醫師的一個難題,至今國內外尚未發現一種有效的治療方法,如今更多的研究者將目光集中于AS的基因治療研究上,然而,期望在人類成功地應用基因治療Alport綜合征,仍需進行廣泛的、大量的實驗研究。目前,已取得了一些有意義的實驗進步,應用腎臟灌注腺病毒載體包埋β2半乳糖基因標記物的方法可獲取85%的基因轉錄入豬的腎小球,通過腎臟灌注已能夠高效地把基因標記轉錄入活性腎小球細胞移換后,異常GBMⅣ型膠原網狀物被正常的α(Ⅳ)膠原基因融入活性細胞中從而發揮正常的Ⅳ型膠原蛋白功能,這在理論和實驗修正方面均已被認可,在帶有Alport綜合征的薩摩斯狗模型中這一缺陷病因可以被修正。相信不久,人類AS患者的基因治療將成為可能,基因治療將給AS患者帶來光明的治療前景。
  
  參考文獻:
  [1] Hudson BG,Tryggvason K,Sundaramoorthy M,et al.Alport syn-drome,Goodpasture syndrome and type Ⅳcollagen[J].N Engl J Med,2003,348:2543.
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  [3] Palenzuela L,Callis L,Vilalta R,et al. A new point mutation in the COL4A5 gene described in a Spanish family with X -linked Alport syndrome[J]. Nephron,2002,90(4):455.
  [4] Hertz JM,J uncker I,Persson U,et al. Detection of mutations in the COL4A5 gene by SSCP in X - linked Alport syndrome[J].Hum Mutat,2001,18(2):141.
  [5] Pan X,Yan J,Ren H,et al. Detection of COL4A5 gene mutations in Chinese patients with Alport"s syndrome[J].Nephrol Dial Transplant,2004,19(5):1123.
  [6] Arrondel C,Deschenes G,Le Meur Y,et al. A large tandem duplica-tion with in the COL4A5 gene is responsible for the high prevalence of Alport syndrome in French Polynesia[J].Kidney Int,2004,65(6):2030.
  [7] Topaloglu R,Plant KE,Flinter F.A novel G472R mutation in a Turk-ish family with X-linked Alport syndrome[J].Pediatr Nephrol,2000,14(6):480.
  [8] Nakanishi K,Iijima K,Kuroda N,et al. Comparison of alpha 5 (Ⅳ) collagen chain expression in skin with disease severity in women with X-linked Alport syndrome[J].J Am Soc Nephrol,1998,9(8):1433.
  [9] Hood JC,Huxtable C,Naito I,et al. A novel model of autosomal dominant Alport syndrome in Dalmatian dogs[J].Nephrol Dial Trans-plant,2002,17(12):2094.
  [10] Longo I,Porcedda P,Mari F,et al. COL4A3/ COL4A4mutations:fromfamilial hematuria to autosomal - dominant or recessive Alport syndrome[J]. Kidney Int,2002,61(6):1947.
  收稿日期:2008-01-17

本文來源:http://www.oxoaao.tw/qiyewenhua/qiyegongzuozongjie/2019/0302/1629.html

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